针对GPC3靶点治疗晚期肝癌的CAR-T临床结果传来好消息

稿源: 编辑:匿名 时间:2020-06-09

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文丨小药丸

近日,《Clinical Cancer Research》在线发表了CAR-T细胞疗法用于晚期肝细胞癌的I期临床研究结果,这是目前全球公布的首个靶向于GPC3实体瘤的CAR-T细胞治疗临床结果,显示了CAR-T疗法在肝细胞癌中的临床应用潜力。

鲜有的人体试验的积极结果

在人体内,GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)是一种锚定在细胞膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖的家族成员之一。GPC3在多种实体肿瘤中高表达,而在成年人的正常组织中含量极少。研究表明,肿瘤细胞中高水平表达的GPC3与肝癌患者的预后差有关。基于此,GPC3被认为是具有相当潜力的肿瘤治疗靶标。

通常,CAR-T疗法需要先从患者体内采集充足的自身免疫细胞,将采集的细胞进行基因改造后回输到患者体内进行治疗。在开篇提到的临床中,研究人员首先成功制备了CAR-GPC3 T细胞,对13名入组患者展开了治疗。

经治疗的患者在6个月、1年和3年时的总生存率分别为50.3%、42.0%、10.5%;13名患者中观察到了2例部分应答,两名患者的目标病变表现出明显的萎缩;其中一名患者疾病未进一步进展,并且生存期达到了44.2个月。

在治疗安全性方面,分别在13例、12例和9例患者中观察到发热,淋巴细胞计数减少和细胞因子释放综合征(CRS);CRS(1/2级)在8例患者中是可逆的,一名患者经历了5级CRS,没有患者出现3/4级神经毒性。

在公开的临床结果中,尤其值得注意的是,在该研究的治疗和随访过程中,研究人员观察到了CAR-GPC3 T细胞在晚期肝细胞患者中扩增和抗肿瘤活性的早期迹象。这对于CAR-T在实体瘤领域的研究而言,是鲜有的人体试验的积极结果。

全球获批的两款CAR-T疗法

2017年,CAR-T疗法治疗领域取得了突破,诺华的CTL019及Kite制药的KTE-C10经FDA批准先后上市。

诺华的CTL019的商品名为Kymriah,首次获批适应症为罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治或出现两次及以上复发的25岁以下患者。2018年5月,Kymriah的第二个适应症即复发或难治性(r/r)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)获得了FDA批准。Kite制药KTE-C10商品名为Yescarta,首次获批适应症为用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者。

截至目前,这两款CAR-T疗法尚未在我国获批上市。2019年底,诺华CAR-T疗法CTL019在国内获得了我国的临床试验默示许可,申请适应症为复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤。

优先布局血液系统肿瘤

除了已获批的适应症之外,诺华CTL019在研的适应症包括了在非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等;Kite制药KTE-C10斩获的FDA突破性药物资格认定也都是集中在了血液肿瘤领域。

从目前两款已上市CAR-T疗法的临床发展路径来看,血液系统肿瘤是这种新型细胞疗法的优先布局领域,众多的后来者也纷纷瞄准了血液系统肿瘤。

鲜有实体瘤治疗成功的人体试验

血液肿瘤仅占人体全部肿瘤的大约1/10,患者数量众多的肿瘤治疗需求是实体瘤。然而,CAR-T疗法用于实体瘤的治疗目前似乎仍然存在着不可逾越的障碍。作为全球首款CAR-T疗法成功上市的开发公司,2019年12月底,诺华表示放弃CAR-T疗法用于实体瘤治疗的研究计划。

实际上,自CAR-T疗法诞生以来,让这种充满希望的疗法能够应用在实体瘤上一直就是研究人员努力的方向。然而,与血液系统肿瘤相比,实体瘤发生部位不像血液系统散布全身,CAR-T细胞用于实体瘤治疗面临的首要问题是肿瘤组织的浸润屏障,即如何抵达实体瘤病灶并浸润到肿瘤内部;同时,实体瘤内部复杂的免疫微环境也对CAR-T细胞产生抑制。

到目前为止,全球范围内的CAR-T疗法研究都鲜有实体瘤治疗成功的人体试验。因此,CAR-T疗法应用于实体瘤的治疗尚待突破。

靶向GPC3肝癌的CAR-T疗法临床开发

据统计,目前全球基于CAR-T疗法用于肝癌治疗的临床开发项目共计19项,其中的15项来自中国研究人员,治疗靶点覆盖了GPC3、CD147等,且大多数的靶点均为GPC3。

需要说明的是,开篇提到的临床研究入组患者为13例,样本数量少。对于CAR-GPC3-T细胞疗法的有效性及安全性尚需要更大样本的临床验证。

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